Trụ cầu là gì? Các công bố khoa học về Trụ cầu

Chúng tôi mô tả một phương pháp phân nhóm dựa trên mô hình để sử dụng dữ liệu genotype đa locus nhằm suy diễn cấu trúc dân số và phân bổ cá thể vào các quần thể. Chúng tôi giả định một mô hình trong đó có K quần thể (K có thể không được biết), mỗi quần thể được đặc trưng bởi một tập hợp các tần số allele tại mỗi locus. Các cá thể trong mẫu được phân bổ (về mặt xác suất) vào các quần thể, hoặc chung vào hai hoặc nhiều quần thể nếu kiểu gen của chúng cho thấy rằng chúng là lai tạp. Mô hình của chúng tôi không giả định một quy trình đột biến cụ thể, và nó có thể được áp dụng cho hầu hết các dấu hiệu gen di truyền thường được sử dụng, với điều kiện là chúng không liên kết chặt chẽ với nhau. Các ứng dụng của phương pháp chúng tôi bao gồm việc chứng minh sự hiện diện của cấu trúc dân số, phân bổ cá thể vào các quần thể, nghiên cứu các vùng lai tạp, và xác định những cá thể di cư và lai tạp. Chúng tôi cho thấy phương pháp này có thể tạo ra các phân bổ cực kỳ chính xác với việc sử dụng số lượng locus khiêm tốn—ví dụ, bảy locus microsatellite trong một ví dụ sử dụng dữ liệu genotype từ một loài chim nguy cấp. Phần mềm được sử dụng cho bài báo này có sẵn tại http://www.stats.ox.ac.uk/~pritch/home.html.

Các ước tính về tỷ lệ mắc và tử vong do 27 loại ung thư chính và tổng hợp cho tất cả ung thư trong năm 2012 hiện đã có sẵn trong series GLOBOCAN của Cơ quan Nghiên cứu Ung thư Quốc tế. Chúng tôi xem xét các nguồn và phương pháp đã sử dụng để biên soạn các ước tính tỷ lệ mắc và tử vong do ung thư ở từng quốc gia, và mô tả ngắn gọn các kết quả chính theo vị trí ung thư và trong 20 “khu vực” lớn trên thế giới. Tổng cộng, có 14,1 triệu trường hợp mới và 8,2 triệu ca tử vong trong năm 2012. Những loại ung thư được chẩn đoán phổ biến nhất là ung thư phổi (1,82 triệu), ung thư vú (1,67 triệu) và ung thư đại trực tràng (1,36 triệu); những nguyên nhân phổ biến nhất gây tử vong do ung thư là ung thư phổi (1,6 triệu ca tử vong), ung thư gan (745.000 ca tử vong) và ung thư dạ dày (723.000 ca tử vong).

Protein là yếu tố thiết yếu của sự sống, và việc hiểu cấu trúc của chúng có thể tạo điều kiện thuận lợi cho việc hiểu cơ chế hoạt động của chúng. Thông qua một nỗ lực thử nghiệm khổng lồ^1–4, cấu trúc của khoảng 100.000 protein độc nhất đã được xác định⁵, nhưng điều này chỉ đại diện cho một phần nhỏ trong hàng tỷ chuỗi protein đã biết^6,7. Phạm vi bao phủ cấu trúc đang bị thắt nút bởi thời gian từ vài tháng đến vài năm cần thiết để xác định cấu trúc của một protein đơn lẻ. Các phương pháp tính toán chính xác là cần thiết để giải quyết vấn đề này và cho phép tin học cấu trúc lớn. Việc dự đoán cấu trúc ba chiều mà một protein sẽ chấp nhận chỉ dựa trên chuỗi axit amin của nó - thành phần dự đoán cấu trúc của 'vấn đề gấp nếp protein'⁸ - đã là một vấn đề nghiên cứu mở quan trọng trong hơn 50 năm⁹. Dù đã có những tiến bộ gần đây^10–14, các phương pháp hiện tại vẫn chưa đạt đến độ chính xác nguyên tử, đặc biệt khi không có cấu trúc tương đồng nào được biết đến. Tại đây, chúng tôi cung cấp phương pháp tính toán đầu tiên có khả năng dự đoán cấu trúc protein với độ chính xác nguyên tử ngay cả trong trường hợp không có cấu trúc tương tự nào được biết. Chúng tôi đã xác nhận một phiên bản thiết kế hoàn toàn mới của mô hình dựa trên mạng neuron, AlphaFold, trong cuộc thi Đánh giá Cấu trúc Protein Phê bình lần thứ 14 (CASP14)¹⁵, cho thấy độ chính xác có thể cạnh tranh với các cấu trúc thử nghiệm trong phần lớn các trường hợp và vượt trội hơn các phương pháp khác đáng kể. Cơ sở của phiên bản mới nhất của AlphaFold là cách tiếp cận học máy mới kết hợp kiến thức vật lý và sinh học về cấu trúc protein, tận dụng các sắp xếp nhiều chuỗi, vào thiết kế của thuật toán học sâu.

Phần mềm mới,OLEX2, đã được phát triển để xác định, trực quan hóa và phân tích cấu trúc tinh thể phân tử. Phần mềm này có quy trình làm việc hướng dẫn bằng chuột di động và giao diện người dùng đồ họa hoàn toàn toàn diện cho việc giải quyết cấu trúc, tinh chỉnh và tạo báo cáo, cũng như các công cụ mới cho phân tích cấu trúc.OLEX2liên kết một cách liền mạch tất cả các khía cạnh của quá trình giải quyết cấu trúc, tinh chỉnh và xuất bản và trình bày chúng trong một gói hoạt động được hướng dẫn bởi quy trình làm việc, với mục tiêu cuối cùng là tạo ra một ứng dụng hữu ích cho cả nhà hóa học và nhà tinh thể học.

Kỹ thuật tinh thể học X-quang đại phân tử thường được áp dụng để hiểu các quá trình sinh học ở cấp độ phân tử. Tuy nhiên, vẫn cần thời gian và nỗ lực đáng kể để giải quyết và hoàn thiện nhiều cấu trúc này do yêu cầu giải thích thủ công các dữ liệu số phức tạp thông qua nhiều gói phần mềm khác nhau và việc sử dụng lặp đi lặp lại đồ họa ba chiều tương tác.PHENIXđã được phát triển nhằm cung cấp một hệ thống toàn diện cho việc giải quyết cấu trúc tinh thể học đại phân tử với trọng tâm là tự động hóa tất cả các quy trình. Hệ thống này dựa trên việc phát triển các thuật toán có thể giảm thiểu hoặc loại bỏ các đầu vào chủ quan, phát triển các thuật toán tự động hóa các quy trình mà truyền thống thực hiện bằng tay và, cuối cùng, phát triển một khuôn khổ cho phép tích hợp chặt chẽ giữa các thuật toán.

Chúng tôi mô tả ở đây một trường lực Amber tổng quát (GAFF) cho các phân tử hữu cơ. GAFF được thiết kế để tương thích với các trường lực Amber hiện có cho protein và axít nucleic, và có các tham số cho phần lớn các phân tử hữu cơ và dược phẩm được cấu tạo từ H, C, N, O, S, P, và các halogen. Nó sử dụng một dạng hàm đơn giản và một số ít loại nguyên tử, nhưng tích hợp cả các mô hình thực nghiệm và suy diễn để ước tính các hằng số lực và điện tích cục bộ. Hiệu suất của GAFF trong các trường hợp kiểm tra tỏ ra khả quan. Trong kiểm tra I, 74 cấu trúc tinh thể được so sánh với các cấu trúc tối thiểu hóa của GAFF, với độ lệch chuẩn của gốc là 0,26 Å, tương đương với trường lực Tripos 5.2 (0,25 Å) và tốt hơn so với MMFF 94 và CHARMm (0,47 và 0,44 Å, tương ứng). Trong kiểm tra II, các tối thiểu hóa pha khí được thực hiện trên 22 cặp bazơ axít nucleic, và các cấu trúc tối thiểu hóa cùng năng lượng liên phân tử được so sánh với các kết quả MP2/6‐31G*. RMS của các độ lệch và năng lượng tương đối lần lượt là 0,25 Å và 1,2 kcal/mol. Những dữ liệu này có thể so sánh với kết quả từ Parm99/RESP (0,16 Å và 1,18 kcal/mol, tương ứng), mà đã tham số hóa cho các cặp bazơ này. Kiểm tra III xem xét năng lượng tương đối của 71 cặp cấu hình đã được sử dụng trong sự phát triển của trường lực Parm99. Lỗi RMS trong năng lượng tương đối (so với thí nghiệm) khoảng 0,5 kcal/mol. GAFF có thể được áp dụng tự động cho nhiều loại phân tử, làm cho nó trở nên phù hợp cho thiết kế dược lý có lý do và tìm kiếm cơ sở dữ liệu. © 2004 Wiley Periodicals, Inc. J Comput Chem 25: 1157–1174, 2004

Để phân tích thành công mối quan hệ giữa trình tự axit amin và cấu trúc protein, một định nghĩa rõ ràng và có ý nghĩa vật lý về cấu trúc thứ cấp là điều cần thiết. Chúng tôi đã phát triển một bộ tiêu chí đơn giản và có động cơ vật lý cho cấu trúc thứ cấp, lập trình như một quá trình nhận dạng mẫu của các đặc điểm liên kết hydro và hình học trích xuất từ tọa độ x-quang. Cấu trúc thứ cấp hợp tác được nhận diện dưới dạng các thuật toán cơ bản của mẫu liên kết hydro "xoắn" và "cầu". Các xoắn lặp lại là "xoắn ốc", các cầu lặp lại là "cột", các cột kết nối là "tấm". Cấu trúc hình học được định nghĩa theo các khái niệm về độ xoắn và độ cong trong hình học vi phân. "Tính chiral" của chuỗi cục bộ là sự xoắn của bốn vị trí C^α liên tiếp và có giá trị dương đối với xoắn ốc thuận tay phải và âm đối với cấu trúc β- xoắn lý tưởng. Các phần cong được định nghĩa là "bền". "Phơi nhiễm" dung môi được tính bằng số phân tử nước có thể tiếp xúc với một dư lượng. Kết quả cuối cùng là sự biên soạn cấu trúc chính, bao gồm các liên kết disulfide, cấu trúc thứ cấp và phơi nhiễm dung môi của 62 protein hình cầu khác nhau. Bài trình bày ở dạng tuyến tính: biểu đồ dải cho cái nhìn tổng quát và bảng dải cho các chi tiết của mỗi 10.925 dư lượng. Từ điển cũng có sẵn ở dạng đọc được bằng máy tính cho công việc dự đoán cấu trúc protein.

Tín hiệu thông qua thụ thể tyrosine kinase Ror2 thúc đẩy sự hình thành invadopodia cho sự xâm lấn của khối u. Ở đây, chúng tôi xác định vận chuyển nội cờ 20 (IFT20) là một mục tiêu mới của tín hiệu này trong các khối u thiếu silia nguyên phát, và phát hiện rằng IFT20 điều hòa khả năng của tín hiệu Ror2 trong việc làm tăng tính xâm lấn của các khối u này. Chúng tôi cũng tìm thấy rằng IFT20 điều tiết sự nucle hóa của các vi ống từ Golgi bằng cách ảnh hưởng đến phức hợp GM130-AKAP450, điều này thúc đẩy sự hình thành dây Golgi trong việc đạt được bài tiết phân cực cho sự di chuyển và xâm lấn của tế bào. Hơn nữa, IFT20 nâng cao hiệu quả vận chuyển qua phức hợp Golgi. Những phát hiện này đem lại cái nhìn mới về cách tín hiệu Ror2 thúc đẩy tính xâm lấn của khối u, và cũng nâng cao hiểu biết về cách cấu trúc và vận chuyển Golgi có thể được điều chỉnh.

Một số nghiên cứu gần đây đã tập trung vào các thuộc tính thống kê của các hệ thống mạng như mạng xã hội và Mạng toàn cầu. Các nhà nghiên cứu đặc biệt chú ý đến một vài thuộc tính dường như phổ biến ở nhiều mạng: thuộc tính thế giới nhỏ, phân phối bậc theo luật công suất, và tính chuyển tiếp của mạng. Trong bài báo này, chúng tôi làm nổi bật một thuộc tính khác được tìm thấy trong nhiều mạng, đó là thuộc tính cấu trúc cộng đồng, trong đó các nút mạng được kết nối với nhau thành các nhóm chặt chẽ, giữa các nhóm đó có chỉ những kết nối lỏng lẻo hơn. Chúng tôi đề xuất một phương pháp để phát hiện các cộng đồng như vậy, được xây dựng dựa trên ý tưởng sử dụng các chỉ số trung tâm để tìm ranh giới cộng đồng. Chúng tôi thử nghiệm phương pháp của mình trên các đồ thị do máy tính tạo ra và các đồ thị trong thế giới thực, có cấu trúc cộng đồng đã biết và phát hiện rằng phương pháp này phát hiện cấu trúc đã biết này với độ nhạy và độ tin cậy cao. Chúng tôi cũng áp dụng phương pháp này cho hai mạng có cấu trúc cộng đồng chưa được biết rõ—mạng hợp tác và mạng thức ăn—và thấy rằng nó phát hiện các phân chia cộng đồng quan trọng và có thông tin ở cả hai trường hợp.